Ο Isaac Clarke είναι ένας απλός μηχανικός με αποστολή να επισκευάσει το τεράστιο πλανητοθραυστικό USG Ishimura, για να ανακαλύψει τελικά πως κάτι έχει πάει πολύ στραβά. Το πλήρωμα του σκάφους σφαγιάστηκε και η αγαπημένη σύντροφος του Isaac, Nicole, έχει χαθεί κάπου εκεί μέσα.
Μόνος πλέον κι οπλισμένος μόνο με τα μηχανολογικά του εργαλεία και τις ικανότητές του, ο Isaac πασχίζει να αποκαλύψει το εφιαλτικό μυστικό όσων συνέβησαν στο Ishimura, ελπίζοντας να βρει τη Nicole. Παγιδευμένος με επιθετικά πλάσματα που λέγονται Necromorphs, ο Isaac πρέπει να παλέψει για επιβίωση, όχι μόνο ενάντια στην εντεινόμενη φρίκη του σκάφους, αλλά και στην εχεφροσύνη του που καταρρέει.
