Isaac Clarke é um engenheiro comum numa missão para reparar um gigantesca nave da classe Planet Cracker, a USG Ishimura, mas acaba por descobrir que algo correu tenebrosamente mal. A tripulação da nave foi chacinada e a adorada parceira de Isaac, Nicole, está perdida algures a bordo.
Agora, sozinho e armado apenas com as suas ferramentas e jeito para a engenharia, Isaac terá de correr para desvendar os tenebrosos mistérios da Ishimura, na esperança de encontrar a Nicole. Encurralado junto de criaturas hostis chamadas Necromorphs, Isaac enfrenta uma batalha pela sobrevivência, não só contra os horrores cada vez mais assustadores da nave, mas contra a sua própria decadente sanidade mental.
