Précédemment...
Dans Marvel's Spider-Man, le premier jeu de la série, on suit l'histoire de Peter Parker, un assistant de recherche qui mène une double vie depuis huit ans : il protège les citoyens innocents du New York de Marvel, alors que sa vie privée assez chaotique lui cause déjà pas mal de soucis. Super-héros habile et aguerri, Spider-Man enquête sur un gang mystérieux et souhaite l'empêcher d'utiliser une nouvelle arme biologique mortelle.
Douze mois plus tard, dans Marvel's Spider-Man: Miles Morales, le jeune Miles tente de maîtriser ses compétences d'araignée pour devenir sa propre version de Spider-Man, sous la supervision de Peter.
Protégeant la ville en l'absence de Peter, Miles est confronté à une guerre de territoire tendue et découvre le prix à payer pour devenir un héros.
Neuf mois plus tard, Peter et Miles unissent leurs forces dans Marvel's Spider-Man 2 pour se dépasser, avec et sans leur masque, alors qu'ils tentent de trouver le bon équilibre entre leurs vies, leurs amitiés et leurs responsabilités pour protéger les habitants dans le besoin. C'était sans compter sur Venom, qui menace de tout détruire.