Ghost of Yōtei utspelar sig 300 år efter kritikerrosade Ghost of Tsushima och är en fristående upplevelse på 1600-talets japanska landsbygd. Berättelsen handlar om legosoldaten Atsu, en plågad ensamvarg. Med hämnd i sinnet tar hon sig runt i norra Japans lika vackra som sargade landskap i jakt på de som mördade hennes familj.
Sexton år efter familjens död letar hon efter sex ökända skurkar, vilket tar henne till outforskade områden runtom Ezo – men snart handlar inte allt bara om hämnd.
Under resans gång skaffar hon osannolika vänner och knyter band hon aldrig hade kunnat föreställa sig.