Trezentos anos depois dos acontecimentos do aclamado Ghost of Tsushima, Ghost of Yōtei é uma experiência independente passada no Japão rural do século XVII. A história centra-se na Atsu, uma mercenária solitária e atormentada. Sedenta de vingança, ela viaja pelas belíssimas paisagens acidentadas do norte do Japão à caça daqueles que mataram a sua família muitos anos antes.
Dezasseis anos após a morte da sua família, a demanda da Atsu em Ezo leva-a até terras inexploradas em busca de um grupo de seis fora da lei. Contudo, ela encontra muito mais do que a vingança.
Ao longo da viagem, a Atsu vai descobrir aliados improváveis e laços mais fortes do que alguma vez imaginara.