Det er femten år siden rottepesten herjet i byen Dunwall. Lordregenten, hvis regjeringstid gnagde enda hardere på byens innbyggere enn gnagerne som infiserte den, er borte. I hans sted: usikkerhet og frykt. En utenomjordisk inntrenger har tatt Emily Kaldwins plass som leder av byen, og byen går en usikker skjebne i møte.
Spill som den kongelige beskytteren, Corvo Attano, eller som den avsatte keiserinne Kaldwin selv, og dra bortenfor de skitne gatene i Dunwall til den eksotiske kystbyen Karnaca. I den forfalne, men ennå storslåtte byen finner du nøkkelen til å hjelpe Kaldwin tilbake til makten.
Utnytt overnaturlige evner til å snike deg usett gjennom gatene eller gå rett i strupen på fiendene. Du kan også kombinere de to metodene. Uansett hvilken vei du velger, reagerer historien på valgene dine, og resultatene er like interessante som byene du utforsker.