A 300 évvel a kritikusok által elismert Ghost of Tsushima után játszódó Ghost of Yōtei önálló történet, amely az 1600-as évekbeli vidéki Japánban játszódik. A történet egy meggyötört, magányos, Acu nevű zsoldos sorsát követi nyomon. A bosszúra szomjazó nő bejárja Japán északi peremének gyönyörű, érintetlen tájait azokra vadászva, akik sok évvel korábban megölték a családját.
Családja halála után tizenhat évvel Acu egész Ezót átszelő, hat törvényen kívüli bandát hajszoló küldetése ismeretlen vidékekre vezet, ahol sokkal többre találhat, mint csupán bosszúra.
Az utazás során Acu váratlan szövetségesekre és olyan mély kötelékere lel, amelyeket korábban el sem képzelhetett volna.