Bienvenue dans un sous-sol où règne la brutalité. Isaac, un enfant larmoyant, a échappé à la colère de sa mère folle en se réfugiant dans une cave bourrée de dangers mortels. Affrontant des hordes composées d'ennemis dérangés, de sa fratrie égarée et de ses pires cauchemars, chaque seconde du périple d'Isaac pourrait être la dernière.
Pourtant, Isaac n'est pas sans défense pour tenter de sortir de cet abominable environnement. Ses larmes infinies peuvent repousser les groupes de monstres hostiles. Plus de 450 objets mystérieux vous attendent, chacun modifiant la forme d'Isaac tout en lui conférant des aptitudes surhumaines.
Avec des niveaux générés aléatoirement à chaque partie, 20 courses au défi et plus de 50 boss, votre tâche consiste à guider Isaac en lieu sûr, ce qui ne sera pas une mince affaire. N'oubliez pas d'exploiter le mode coopération pour renforcer votre puissance de feu ni de débloquer les 10 personnages jouables supplémentaires, chacun possédant des talents particuliers…