Planeetta on raunioina 14 vuotta sen jälkeen, kun armottomat maanalaiset hirviöt käynnistivät hyökkäyksensä. Kerran kuolemaan jätetty vanki nimeltään Marcus Fenix vapautetaan parhaimman ystävänsä ja entisen joukkuetoverinsa Dominic Santiagon toimesta. Alakynnessä olevien Marcuksen ja Domin on työskenneltävä yhdessä muiden Delta-ryhmän jäsenten kanssa kukistaakseen Locustien uhan ja pelastaakseen ihmiskunnan täydeltä tuholta.
Koe legendaarinen tarina joko yksin tai ystävän kanssa jaetulta näytöltä tai online-tilan yhteistyöpelissä. Jatka taistelua Versus-pelimuodossa kokeaksesi useita sykettä nostattavia PvP-moninpelitiloja.