Ghost of Yōtei er en selvstændig efterfølger til det anmelderroste Ghost of Tsushima, der foregår 300 år efter det første spil på landet i 1600-tallets Japan. Historien følger en plaget, ensom lejesoldat kaldet Atsu. Hævntørstig rejser hun gennem det nordlige Japans smukke, barske landskaber i jagten på dem, der myrdede hendes familie mange år tidligere.
16 År efter sin families død bringer Atsus søgen efter seks lovløse hende gennem Ezos uudforskede områder, men hun finder meget mere end hævn.
I løbet af rejsen får Atsu overraskende allierede og knytter stærkere bånd, end hun kunne have forestillet sig.
